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膀胱癌相关肿瘤标志物的研究进展

2020年08月02日 默认分类 暂无评论 阅读 0 次

摘要:膀胱癌在我国是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤,膀胱癌相关肿瘤标志物可以用作早期诊断、监测复发及评估预后,因此膀胱癌肿瘤标志物一直是泌尿外科的研究热点。笔者就膀胱癌相关肿瘤标志物的研究进展作一综述。
关键词:膀胱癌;肿瘤标志物;联合应用
中图分类号:R737.14
文献标志码:A
文章编号:1008-2409(2015) 02-0106-05
膀胱癌发病率和病死率均位于我国泌尿生殖系统肿瘤第一位,在美国的发病率为第5位,是人均治疗费用最高的肿瘤之一。近十年间,膀胱癌的发病率逐年上升。膀胱镜检是膀胱癌诊断的主要手段,但侵人性检查导致患者依从性差,且费用较高;尿细胞学是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一,但易产生假阳性。膀胱癌肿瘤标志物有提高诊断准确性,协助疾病风险评估,监测肿瘤的恶性程度,预测肿瘤进展的潜力。目前,BTA、NMP22、FDP等临床应用已获FDA(美国食品药品管理局)的批准,现将热点肿瘤标志物的研究综述如下。
1 膀胱癌相关肿瘤标志物
1.1 BTA(膀胱肿瘤抗原)
膀胱肿瘤抗原又被称为补体因子H相关蛋白,可干扰补体途径,使肿瘤细胞逃避免疫系统,从而产生肿瘤。膀胱肿瘤与膀胱的基底膜相接触,肿瘤细胞通过分泌基底蛋白与基底膜表面蛋白受体结合,进而释放出蛋白水解酶将基底膜破坏,产生的基底膜碎片进入膀胱后聚集产生BTA。BTA的常用检测方法为BTAStat和BTATrak。一项针对BTA与膀胱肿瘤关系(大小、分期、分级、发病类型、生长方式)的分析发现,随膀胱肿瘤的分期、分级的升高,BTA检出水平升高,多发肿瘤检出率显著高于单发肿瘤,且初发肿瘤明显高于复发肿瘤。有学者对3733例膀胱癌患者相关文献行Meta分析发现,BTAStat对膀胱肿瘤诊断的准确率中等,还不能代替尿细胞学检查,也不能单独应用于膀胱癌诊断,为无创性膀胱癌诊断的可选方法之一。BTA检测主要缺点是易随尿液状态的改变而出现假阳性,如浓缩尿、血尿、行侵人性检查及经BCG治疗后。美国FDA已批准BT-ASrat、BTATrak应用于膀胱癌患者的诊断和随访,但是目前BTA仅在膀胱癌的诊断中起辅助作用,不能取代膀胱镜检查。
1.2 NMP22(核基质蛋白22)
NMP22是细胞核基质蛋白成员之一,特异性的存在于尿路移行细胞中,NMP22在恶性移行细胞中的含量约为正常细胞的80倍。NMP22主要参与DNA的复制及转录、RNA合成和基因表达调控,可通过检测凋亡细胞释放出的蛋白量来测定其含量。相关研究表明NMP22含量与肿瘤大小、分期、分级呈正相关。AMEL等对膀胱癌患者和正常对照组的标本进行检测,发现NMP22与膀胱癌的病理分级、TNM分期、肿瘤的单发或多发存在相关性。同样,研究发现膀胱癌患者尿液中NMP22水平会随着膀胱移行细胞癌的分期、分级的增加而明显升高。Kibar研究发现行经尿道膀胱肿瘤电切除术的患者,术后膀胱镜复查,并辅以NMP22检测,可预测膀胱癌的复发。NMP22可用于膀胱癌的早期筛查,但有研究发现假阳性率较高,也有学者认为NMP22更适用于对膀胱癌术后患者的监测及高危患者的筛查。美国FDA已批准NMP22用于膀胱镜的辅助检查,但由于泌尿系统感染、结石、前列腺增生、放疗、BCG治疗、泌尿系腔内器械操作等均会增加NMP22的假阳性率,这减弱了NMP22的临床实用性。
1.3 EpCAM(上皮细胞黏附分子)
EpCAM是黏附分子家族成员之一,为单次跨膜蛋白,可参与Wnt/β-catenin信号通路的调控,激活c-rnyc等相关原癌基因,导致肿瘤的产生。EpCAM可能参与膀胱肿瘤的发生、浸润和转移,在肌层浸润性(pT2至pT4期)膀胱癌、高分级、合并有远处转移、多发及复发膀胱癌中EpCAM的表达会上调。研究发现以EpCAM为靶点的肿瘤治疗药物,可能具有特异性杀伤EpCAM高表达的肿瘤干细胞的作用,使其无法向肿瘤细胞分化,从而达到治疗肿瘤的目的。最近,Bryan等对607例膀胱癌和53例正常对照组的尿标本进行了相关研究,用酶联免疫法检测EpCAM的表达,以确定其在患者的诊断和病情风险分级上的临床应用价值。与正常对照组相比膀胱癌患者EpCAM含量明显升高,但仅限于高分级和晚期的膀胱癌患者。这项研究表明EpCAM含量的升高对于分级为3级及以上和T2+膀胱癌具有特异性。然而EpCAM在疾病进展和转移方面的临床应用价值仍需验证。
1.4 miRNA(微小RNA)
miRNA是细胞内一类重要的非编码RNA,被认为是多细胞生物基因表达的一种普遍调节方式,通过与蛋白质的互补序列结合阻止mRNA的翻译,这种效应由沉默mRNA所编码的功能蛋白调控。miRNA的异常表达与多种癌症的发生发展密切相关,其表达水平的上调或下调对癌症的诊断及治疗具有重要意义。不同组织中的miRNA表达水平不同,肿瘤细胞的异常分化、增殖、凋亡等均与miRNA的表达密切相关。Ratert等阳通过对膀胱癌组织标本和正常组织标本对比研究发现miRNA(miR-130b.miR-141,miR-1993p和miR-205)的联合检测可区分正常组织和膀胱癌组织,同时研究分析发现miR-141和miR-205在膀胱癌总生存率上具有显著性差异。miR-141对肌层浸润性膀胱癌的预后评估有意义,而对非基层浸润性膀胱癌无意义。Rosenberg等最新的研究发现,miR-29c对非肌层浸润性膀胱癌的风险分级有重要意义。Mengual等对膀胱癌患者与健康对照组标本进行22种miRNA检测,发现有3种miRNA(miR-187,miR-18a和miR-25)是过表达的,3种miRNA(miR-1423p,miR-140-5p和miR-204)表达是下调的。分析发现miR92a的过表达和miR-125b的表达下调能够区分高级别和低级别的膀胱癌。Wiklund等研究发现miR-200和miR-205在浅表性膀胱癌比在肌层浸润性膀胱癌中的表达更高,而且在浸润性膀胱癌巾miR200和m1R205常有表达沉默。miRNA的异常表达可为膀胱癌的研究提供线索,确定膀胱癌组织中特异性的基因谱,能够为膀胱癌的研究提供新方法,也可为膀胱癌的诊断提供标志物。目前,膀胱癌特异性miRNA表达谱、膀胱癌相关miRNA靶基因、miRNA在膀胱癌的发生、发展中相关作用机制仍在进一步研究。 1.5 FDP(纤维蛋白降解产物)
FDP是在纤溶酶的作用下,纤维蛋白溶解所产生的降解物。在正常人,FDP含量很少,在肿瘤产生时,纤维蛋白被激活,FDP含量升高。临床上可以通过检测尿液FDP含量对膀胱癌进行早期诊断。膀胱癌的临床分期和预后均与尿FDP的含量相关,尿FDP浓度越高,预示着膀胱癌临床分期越晚,预后越差。FDP检测可用做膀胱癌早期筛查。研究表明,膀胱癌组中膀胱癌的临床分期越高,尿FDP的浓度会越高,而正常对照组中FDP含量很低,提示尿FDP水平可能与膀胱癌的预后相关。FDP水平也可用于检测膀胱癌的复发。有相关报道显示:尿FDP水平检测对判断膀胱癌的复发具有参考价值,可以用于膀胱癌的诊断及是否复发的判断。因为高分级的肿瘤更易引起FDP的漏检,所以FDP对高分级的肿瘤预测价值更好,可对膀胱切除术、膀胱替代术后患者是否复发进行检测。
1.6 CK(细胞角蛋白)
CK是构成上皮细胞细胞骨架的中间丝组成成分,具有高度的细胞和组织特异性,CK至少有20多种,其中与膀胱癌诊断、检测复发及预后关系最相关的主要有CK19、CK20。由CK19所形成的细胞体中间丝的一些片段是可溶的,并且可以用X519-I和BMl9-21两种单克隆抗体识别出CK19的两个相关抗原决定簇,该片段被称为可溶性CKl9片段,义称为CYFRA21-1,正常情况下其含量极低,当肿瘤产生时,蛋白酶的激活加速了细胞角蛋白的降解,大量细胞角蛋白片段得以释放,CYFRA21-I在血、尿中的含量均有所升高。Washino等通过对85例膀胱尿路上皮细胞癌患者外周血检测发现,肿瘤分期和分级与CYFRA21-I水平呈正相关,随肿瘤分期、分级的增高,CYFRA21-l检测水平升高。也有报道表明治疗前CYFRA21-I水平越高,治疗效果和远期生存率越差。孔朝辉等研究发现,相对于泌尿系良性疾病患者和正常人群,膀胱尿路上皮癌患者的血清CYFRA21-1水平升高,分期为T3及T3M+的肿瘤比Ta、Tl、T2肿瘤CYFRA21-1含量更高,相对初发肿瘤,膀胱尿路上皮癌复发患者CYFRA21-1含量升高。血清CYFRA21-1含量可作为膀胱尿路上皮癌的肿瘤标志物,尤其在监测肿瘤转移、复发方面更有优势。
CK20也是细胞角蛋白的一种,在正常的膀胱组织中,CK20仅在泌尿系伞状细胞中表达,因此,可以通过其含量的改变诊断膀胱癌。另外,CK20可在膀胱癌的原发灶和转移灶中表达,而在正常外周血中不表达,因而可通过外周血CK20的检测,来发现肿瘤的转移。随着肿瘤分级的提高,CK20灵敏度也相应地提高,提示CK20对晚期及高级别的肿瘤诊断准确性更高。Barbisan等研究表明CK20表达水平与肿瘤的复发、远期生存率具有相关性。目前有学者认为CK20在膀胱癌的产生过程中出现较早,可用于膀胱癌的早期诊断,其无创检查的优势,可以减少膀胱镜的检查次数。
2 膀胱癌肿瘤标志物的联合应用
研究发现单一的肿瘤标志物难以特异性地诊断膀胱癌,这使得其临床应用受到限制,多种膀胱癌肿瘤标志物的联合应用可以提高膀胱癌的诊断准确性,但也提高了诊断的假阳性率和治疗成本。所以目前多种肿瘤标志物联合检测并没有在临床普遍应用。
综上所述,虽然有膀胱肿瘤标志物已被美国FDA批准应用于临床,但目前尚无可以取代膀胱镜检查的肿瘤标志物。但肿瘤标志物具有成为膀胱癌有效诊疗丁具的巨大潜力,目前有必要对热点肿瘤标志物进行大样本、多中心研究,以推动其在临床诊疗中的应用。特异性高、廉价的肿瘤标志物及多种标志物的联合应用将是未来肿瘤标志物的研发方向。

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